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亚洲人群CYP17(-34T/C)基因多态性与子宫内膜异位症易感性的 Meta分析

作者:济南试管婴儿网 上传时间: 2016-06-22 10:11:21 浏览次数:

 程雯,翟东霞,张丹英,姚睿嫔,王汝倩,俞超芹(第二军医大学长海医院中医系,上海 200433)

 
【摘要】 
目的 应用 Meta分析探讨亚洲人群中细胞色素氧化酶17基因(CYP17)(-
34T/C)基因多态性和子宫内膜异位症(EMs)易感性的关系。 
 
方法 检索 Pubmed、中国知网、万方、中国生物医学文献数据库(CBM)等中、
英文数据库中发表的关于亚洲人群CYP17 (-34T/C)基因多态性和 EMs
易感性的文献。对文献进行质量评价、筛选和提取相关病例对照研究资料,利用 R 软件进行 Meta分析,计算合并的比数比(OR)及其95%可信区间(CI)。 
 
结果   共纳入文献662例,对照组937例。分析结果显示:等位基因对比模型(Tvs.C):OR=1.283,95%CI:0.948-1.737;杂合子模型(T
C vs.CC):OR=1.181,95%CI:0.919-1.518;纯合子模型(TT vs.CC):OR=1.612,95%CI:0.899-2.889;显
性模型(TT+TC vs.CC):OR=1.320,95%CI:0.932-1.871;隐性模型(TT vs.TC+CC):OR=0.716,95%CI:0.456-1.123。 分析结果显示,在亚洲人群中CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs易感性并无显著相关性,但需要开展更多设计细致、实施良好的大样本量病例-
对照研究以得到更科学可信的结论。
 
【关键词】 CYP17; 基因多态性; 子宫内膜异位症; Meta分析
 
 
        子宫内膜异位症(EMs)是子宫内膜种植于子宫腔以外部位的妇科疾病,已有研究证实
EMs具有一定的遗传特征。育龄妇女中 EMs的发病率约为10%~15%,它是导致妇女痛经、不孕以及盆腔疼痛等症状的重要原因之一,EMs的发生严重影响育龄妇女的生活质量。因此,探索 EMs的发病机制并寻找有效的治疗手段是妇科领域刻不容缓的课题之一。
基因多态性已经证实与 EMs发病具有一定的联系,其中以激素合成、代谢相关的基因研究最多,例如CYP17。CYP17基因位于10号染色体,在激素合成中起着重要作用
。CYP17(-34T/C)多 态位点位于5’非编码区翻译起始点-34bp处,T
-C 突变后单个碱基的替换产生了限制性内切酶MspA1的酶切位点,继而产生两种等位基因 Al(T)和 A2(C),当等位基因 A2存在时,可以增加基因的转录效 率,提 高 酶 的 活 性,使 雌 激 素 合 成 增 多,诱 发EMs。CYP17(-34T/
C)基因多态性与 EMs易感性的研究较多,然而,分子流行病学结果(尤其是在不同人种中的结果)并不一致。目前的研究主要集中在欧洲的白种人及亚洲的黄种人,其中涉及白
种人的研究可查到3篇,分别涉及英国人、土耳其人及 意 大 利 人,3 篇 研 究 的 结 果 一 致,提 示CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs发病无显著相关性;涉及亚洲人的研究较多,地区涉及日本、中国大陆及中国台湾等,但研究结果存在较大差异,尚无统一结论。本文拟采用 Meta分析更精确地评估亚洲人群中CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs易感性之间的关系。
 
资料与方法
一、数据收集
 
         通过计算机检索 Pubmed、Elesevier等外文 文献数据库中2015年6月前公开发表的文献,检索关键词包括 CYP17、cytochrome P450c17gene、endo-metriosis、genetic polymorphism、SNP、gene muta-tion,依次分别组合。检索中国知网(C
NKI)、万方、维普、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文生物医学期刊/会议文献数据库(CMCC/CMAC)等中文文献数据库在2015年6月前公开发表的期刊、会议文 献、学 位 论 文,检 索 词 为 子 宫 内 膜 异 位 症、CYP17、细胞色素氧化酶 17 基因、基因多态性、突变、SNP,依次分别组合。手工检索全国妇产科学术会议及中国中西医结合学会妇产科专业委员会会议论文集;查阅检索到所有文献的参考文献索引,手工检索相关文献。
 
二、文献纳入标准和排除标准
 
       纳入标准:(1)有关亚洲人群的CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs
发病风险的原始研究;(2)运用独立的病例-对照试验设计;(3)可获得基因型分布频
数或相关数据;(4)各研究中,对照群体基因型分布均符合 Hardy-Weinberg(HWE)平衡。
 
       排除 标 准:非临 床 论著 (包 括综 述、Meta分 析等)、研究对象为非亚洲人群、重复报告、文献中不能准确获得CYP17的各基因型分布、对照群体基因型分布显著偏离 HWE平衡的研究。
 
三、质量控制
 
(1)严格根据 入选标准 收 集相关文 献 及数据;(2)由两位研究者分别对文献进行整理、摘录。并交叉核对纳入文献的结果,对有分歧的文献通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。(3)数据库建立,数据由双人提取并双机录入,以确保数据提取和录入的准确性。
 
四、统计学分析
 
       通过计 算 下 列 基 因 型 模 型 获 得 OR 值 及 其95%CI,用以 评 估 亚 洲 人 群 的 CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs发病风险的关联强度。基因型模型:等位基因对比模型(T vs.C)、杂合子模型(TCvs.CC)、纯合子模 型 (TT vs.CC)以 及 显 性 模 型(TT+TC vs.CC)和隐性模型(T
T vs.TC+CC)。根据异质 性 (I²)大 小 选 择 合 适 的 效 应 模 型
,I²>50%时选择随机效应模型;I²≤50%时选择固定效应模型。发表偏倚应用
Egger’s test进行评价,P<0.05为有发表偏倚。上述统计分析均采用
R 软件(R-3.2.0)进行,P<0.05为差异具有统计学意义。
 
结    果
 
一、研究资料的基本情况
 
       根据我们的检索条件,共6篇文献纳入研究(纳入流程见图1,所有文献的基因频率分布见表1),其中中国大陆、中国台湾、日本各两篇研究。一共662例 EMs患者和
937例对照个体纳入本 Meta分析。
 
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二、Meta分析
 
     各基因模型合并结果及异质性如下:等位基因对比模型(T vs.C):O
R=1.283,95% CI:0.948-1.737,I2=76.1% (图
2);杂 合 子 模 型 (TC vs.CC):OR=1.181,95%CI:0.919-1.518,I2=0%(图3);纯合子模型(TT vs.CC):OR=1.612,95%CI:0.899-2.889,I2=73.4% (图 4);显 性 模 型
(TT+TC vs.CC):OR =1.320,95%CI:0.932-1.871,
I2=52.5%(图 5);隐 性模型 (TT vs.TC+CC):OR=0.716,
95%CI:0.456-1.123,I2=70.4% (图6)。分析结果显示,C
YP17(-34T/C)基因多态性并没有增加亚洲人群中 EMs的发病风险。
 
三、敏感性和发表偏倚分析
 
       将上述基因型模型中单个研究逐个排除后重新计算获得OR 值及其95%CI,探讨单个研究对于整体分析的影响程度及 Meta分析的结果稳健性。结果显示排除单个研究后,Meta分析结果均未发生显著变化,提示本研究中 Meta分析的结果是稳健、可
信的。采用 Egger’s test评价其发表偏倚,结果显示各基因型模型中未发现显著偏倚。
 
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讨    论
 
      EMs的发生发展受到体内性激素水平的影响,而调控性激素水平的药物也已经被证实对于 EMs有一定的治疗效果。另外,临床数据表明 EMs具有遗传背景,所以,性激素合成、代谢相关基因的单核苷酸多态性与 EMs发生的联系也被越来越多的研究者关注。
  
      CYP17基因与血清雌激素及孕激素浓度密切相关。一系列研究发现,CYP17(-34T/C)基因多态性与多种妇科疾病易感性有一定联系,包括子宫内膜癌、乳腺癌以及多囊卵巢综合征,但其与EMs发生是否相关目前还存在争议。CYP17在雌激素的生物合成过程中非常重要,其是雌激素合成过程中的限速酶,将孕酮、孕烯醇酮转化为17α羟孕烯醇酮、雄烯二酮(AND)和脱氢表雄酮,继而转化为睾酮、雌二醇、雌酮。当其启动子-34位碱基 T-C突变后,该处碱基序列由 CCACT 变为 CCACC,从而增加了一个 CG 盒(SP1结合位点),使得转录因子结合位点增加,上调 CYP17基因的转录水平,增加了酶的活性,最终使雌 激素 的合成水 平 升 高。高浓度的雌激素为内膜组织异位种植和生长提供有利微环境,促进 EMs的发 生 发 展,提 示 CYP17
(-34T/C)基因多态性和 EMs易感性存在联系。然而,这一推论并未在一些临床病例-对照研究中得到验证,关于欧洲白种人的研究提示二者无显著关联,关于亚洲人群的研究目前还存在争议。因此,本研究中我们利用 Meta分析,对已有研究进行汇总,共纳入6篇病例-对照研究文献(662例 EMs患者和937例对照)探索亚洲人群中CYP17基因多态性与 EMs易感性之间的关系。结果显示,在亚洲人群中,CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs易 感 性无显著相关性。但我们的研究尚存在一些不足,因为本次研究只纳入中国大陆、中国台湾及日本的研究数据,缺少亚洲其它地区的实验数据;纳入的文献中均以医院基础的非 EMs患者人群作为对照组,容易受到其它疾病的影响;未提供详细的基因型分布数据的文献(如赵欣等对432例 EMs患者的研究)不纳入本次分析,纳入文献数和样本量相对较小;并且本次分析中部分基因型模型存在较高的异质性,缺乏对于病例的亚分类是造成高异质性的重要原因,但因为纳入文献中患者生活的环境因素、生活方式、家族史等无法获得,且同一地区纳入分析的文献不足3篇,无法进行更深入的亚分类分析。
 
       综上所述,本次 Meta分析结果显示,在亚洲人群中CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs易感性并无显著相关性。但由于目前的临床病例研究中,缺少生活习惯、环境因素以及生理周期情况等亚分类,且缺少健康人群纳入对照,容易出现假阴性的结果等。针对上述不足,本课题组认为需要对 CYP17(-34T/C)基因多态性与 EMs易感性的关系开展更多设计细致、实施良好的大样本量病例-对照研究,从而得到更科学、可信的结论。

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本文标题:亚洲人群CYP17(-34T/C)基因多态性与子宫内膜异位症易感性的 Meta分析

本文关键词:子宫内膜异位症,基因多态性,

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